През епохата на римското владичество Месемврия продължава да търгува, да сече монети, да развива местните занаяти. От това време са керамичните съдове, покрити с червен лак, мраморните надгробни плочи и оброчните релефи на Херкулес и тракийския конник. Интересен паметник е мраморният пиедестал за бронзова статуя на император Клавдий (41-54 г.), поставена от Гней, който е бил гимназиарх на града.

След разделянето на Римската империя през 395 г. Месемврия остава в границите на източната й част. Ролята на града значително нараства като стратегическо, икономическо и духовно средище, тясно свързано с византийската столица Константинопол. Строят се масивни укрепителни съоръжения и просторни християнски базилики. Тухли с печати, носещи имената на Константин и Юстиниан, са от столичните тухларници на Византия. Мраморните бази, колони, капители от различни типове, части от олтарни прегради и други елементи от вътрешната пластична украса на сградите са работени и внасяни от остров Проконисос в Мраморно море.

Създаването на Българската държава през VII век превръща Месемврия във важна крепост на Византия срещу новата й съседка. Едва през 812 г. градът е превзет от българския хан Крум и включен в пределите на Първата българска държава. Керамичните съдове със сив цвят на глината са материалните следи, останали от първите български жители на полуострова.

Колекцията от амфори и белоглинени глазирани съдове, експонирани в залата, свидетелстват за непрекъснатите търговски връзки на Несебър с Константинопол и други търговски центрове през IX - XII век. При управлението на българските царе Иван Асен II, Тодор Светослав и особено при Иван Александър Несебър достига своя най-голям разцвет. Великолепните образци на средновековните църкви и богатият археологически материал са ярка илюстрация на благосъстоянието и културния възход на средновековния Несебър през XIII - XIV век. Голям размах са получили художествените занаяти. В града и неговата околност са работили скулптори, зографи, грънчари. Произведения на несебърските скулпторни ателиета са архитектурните елементи с пластична украса, използвани при външното и вътрешно оформление на храмовете. През последното столетие от съществуването на Византийската империя в Несебър живеят представители на известни императорски фамилии. От този период е надгробната плоча на византийската принцеса Матаиса Кантакузина Палеологина, починала през 1441 г.